Potenzielle neue Therapie für Hirntumor im Kinderalter könnte behandlungsresistente Tumore heilen
Neuer Durchbruch bei Gehirntumor: OLIG2-Hemmer zeigt vielversprechende Ergebnisse im Kampf gegen aggressive Kindertumoren
Eine bahnbrechende Studie, die in Nature Communications veröffentlicht wurde, zeigt einen vielversprechenden neuen Ansatz zur Behandlung einer der aggressivsten Arten von Gehirnkrebs bei Kindern. Forscher haben einen Weg gefunden, spezifische Stammzellen anzugreifen, die für das Wiederauftreten von Medulloblastomen verantwortlich sind, was potenziell die Behandlungsergebnisse für junge Patienten mit dieser verheerenden Krankheit verbessern könnte.
Das Medulloblastom, der häufigste bösartige Gehirntumor bei Kindern, macht etwa 20% aller pädiatrischen Hirnkrebsfälle aus. Obwohl die Gesamtüberlebensraten auf 70-80% gestiegen sind, haben junge Kinder immer noch schlechte Prognosen, und Überlebende leiden unter langfristigen therapiebedingten Nebenwirkungen, einschließlich kognitiver Beeinträchtigungen und Sekundärkrebserkrankungen.
Wissenschaftler haben nun entdeckt, dass ein neuartiges Medikament namens CT-179 das Wiederauftreten von Tumoren unterdrücken kann, indem es auf ein spezifisches Protein namens OLIG2 abzielt, das behandlungsresistente Krebsstammzellen markiert.
Bekämpfung der Ursache des Wiederauftretens
Das Forscherteam, geleitet von Wissenschaftlern des QIMR Berghofer Medical Research Institute, der University of North Carolina und des Karolinska Institutet, konzentrierte sich auf die “Sonic Hedgehog” (SHH)-Untergruppe des Medulloblastoms, die besonders schwer zu behandeln ist.
Ihr Durchbruch konzentriert sich auf OLIG2, ein Protein, das Krebsstammzellen hilft, herkömmlichen Behandlungen zu widerstehen und später Tumoren zu regenerieren. Durch die Entwicklung von CT-179, einem kleinen Molekül, das die Blut-Hirn-Schranke überwinden und spezifisch die OLIG2-Funktion stören kann, hat das Team einen Weg gefunden, diese schwer fassbaren Stammzellen anzugreifen.
“Es wurde gezeigt, dass OLIG2-exprimierende Tumorstammzellen das Wiederauftreten in der Sonic Hedgehog-Untergruppe des Medulloblastoms vorantreiben, und Patienten benötigen dringend spezifische Therapien, um diese Tumorzellpopulation zu bekämpfen”, erklärten die Forscher.
Das Medikament wirkt durch einen cleveren Mechanismus – es verhindert, dass sich OLIG2-Moleküle paaren (dimerisieren), was sie tun müssen, um zu funktionieren. Mithilfe einer fortschrittlichen Technik, der Fluoreszenz-Kreuzkorrelations-Spektroskopie (FCCS), bestätigten die Forscher, dass CT-179 diese kritische Paarung erfolgreich stört.
Vielversprechende Ergebnisse in Labor- und Tierstudien
Die Studie testete CT-179 in verschiedenen Labormodellen, darunter Zellkulturen, aus Patientenmaterial gewonnene Tumor-Organoide (dreidimensionale Modelle, die aus tatsächlichem Patiententumorgewebe gezüchtet wurden) und Mausmodelle mit menschlichen Medulloblastom-Tumoren.
Wichtige Ergebnisse zeigten, dass CT-179:
- Den Tod von Tumorzellen fördert und die Zellteilung verhindert
- Tumorzellen empfindlicher gegenüber Strahlentherapie macht
- Die Überlebenszeit in Tiermodellen deutlich verlängert
- Besonders gut wirkt, wenn es mit Strahlentherapie kombiniert wird
Vielleicht am wichtigsten ist, dass die Forscher herausfanden, warum einige Tumorzellen schließlich eine Resistenz gegen CT-179 entwickeln. Die Krebszellen erhöhen die Produktion eines anderen Proteins namens CDK4, das ihnen hilft, trotz OLIG2-Hemmung weiter zu wachsen.
Diese Entdeckung führte zu einem weiteren Durchbruch: Die Kombination von CT-179 mit einem CDK4-Hemmer namens Palbociclib erzeugte einen starken synergistischen Effekt, der die Überlebenszeit in Tiermodellen weiter verlängerte.
“CT-179 kombiniert effektiv mit dem CDK4/6-Inhibitor Palbociclib und verlängert das Überleben in vivo weiter”, stellten die Forscher fest. “Diese Daten unterstützen die therapeutische Ausrichtung auf OLIG2+ Tumorstammzellen in Behandlungsschemata für SHH-getriebenes MB, um das Ansprechen zu verbessern, das Wiederauftreten zu verzögern und letztendlich die Ergebnisse für MB-Patienten zu verbessern.”
Auf dem Weg zu klinischen Studien
Was diesen Ansatz besonders vielversprechend macht, ist, dass CT-179 bereits die FDA Rare Pediatric Disease Designation für die Behandlung von Medulloblastomen erhalten hat, was seinen Weg zu klinischen Studien beschleunigen könnte.
“Unsere Ergebnisse bestätigen das Potenzial der Ausrichtung auf OLIG2 in SHH-MB und heben das neuartige, gehirngängige kleine Molekül CT-179 für weitere klinische Bewertung hervor, insbesondere in Kombination mit RT bei Patienten mit MB”, sagte das Forscherteam.
Das Medikament scheint in Sicherheitsstudien minimale Off-Target-Effekte zu haben und scheint normale Gehirnzellen, die ebenfalls OLIG2 exprimieren, wie Oligodendrozyten, die für die Gehirnfunktion wesentlich sind, nicht zu schädigen.
Hoffnung auf verbesserte Behandlung mit weniger Nebenwirkungen
Die aktuelle Medulloblastom-Behandlung umfasst aggressive Chirurgie, Bestrahlung und Chemotherapie, die bei jungen Patienten oft lebenslange kognitive Beeinträchtigungen und andere Gesundheitsprobleme hinterlässt. Durch die spezifische Ausrichtung auf die Krebsstammzellen, die das Wiederauftreten vorantreiben, könnte dieser neue Ansatz potenziell eine reduzierte Intensität dieser harten Behandlungen ermöglichen und gleichzeitig die Überlebensraten verbessern.
Für Eltern von Kindern, bei denen dieser verheerende Hirntumor diagnostiziert wurde, bieten diese Fortschritte neue Hoffnung, dass bald wirksamere und weniger schädliche Behandlungen verfügbar sein könnten. Während CT-179 auf dem Weg zu klinischen Studien ist, stellt es eine der vielversprechendsten zielgerichteten Therapien für pädiatrischen Gehirnkrebs der letzten Jahre dar.
“Neuartige Therapien mit spezifischer Anti-Tumor-Wirksamkeit und geringerer Off-Target-Toxizität versprechen, sowohl die Überlebensraten als auch die Lebensqualität für MB-Patienten zu verbessern”, schlussfolgerten die Forscher.
Diese Forschung zeigt beispielhaft, wie das Verständnis der grundlegenden Biologie von Krebsstammzellen zu präzise gezielten Behandlungen führen kann, die die Ergebnisse für Kinder mit aggressiven Gehirntumoren verändern könnten.
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