Die Auswirkungen der Duchenne-Muskeldystrophie auf das Gehirn könnten reversibel sein

Jenseits der Muskeln: Neue Studie zeigt, wie Duchenne-Muskeldystrophie das Gehirn beeinflusst

Die Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) ist vor allem als verheerende Muskelerkrankung bekannt, aber etwa ein Drittel der Patienten erleben auch kognitive und verhaltensbezogene Herausforderungen, die ihre Lebensqualität erheblich beeinträchtigen können. Eine bahnbrechende Forschungsarbeit hat nun wichtige Mechanismen hinter diesen neurologischen Symptomen aufgedeckt und eröffnet möglicherweise neue therapeutische Ansätze.

Ein Forscherteam unter der Leitung von Dr. Dariusz Górecki von der Universität Portsmouth hat eine der umfassendsten Analysen von Gehirnabnormalitäten bei DMD durchgeführt. Ihre in Molecular Medicine veröffentlichte Studie zeigt, dass Gehirnabnormalitäten bei DMD sowohl regionsspezifisch als auch altersabhängig sind, wobei einige früh im Leben auftreten, während andere später während der Gehirnreifung erscheinen.

“Zum ersten Mal haben wir nachgewiesen, dass transkriptomische und funktionelle dystrophische Veränderungen in den Cerebra und Cerebella einzigartig sind und zwischen 10 Tagen und 10 Wochen erheblich variieren”, erklärt Dr. Górecki und bezieht sich dabei auf die beiden untersuchten Zeitpunkte, die der frühen Entwicklung und dem frühen Erwachsenenalter im mdx-Mausmodell der DMD entsprechen.

Eine Geschichte zweier Hirnregionen

Das Forscherteam untersuchte das Cerebrum (verantwortlich für höhere kognitive Funktionen) und das Cerebellum (wichtig für die Bewegungskoordination) getrennt, da diese Regionen unterschiedliche Dystrophin-Isoformen exprimieren. Dieser Ansatz offenbarte auffällige Unterschiede in der Art und Weise, wie DMD verschiedene Hirnareale beeinflusst.

Im Cerebrum waren die molekularen Veränderungen bei jungen Mäusen (10 Tage alt) am ausgeprägtesten, wobei mehr als 6.300 Gene eine veränderte Expression zeigten. Im Gegensatz dazu zeigte das Cerebellum in der frühen Entwicklung relativ wenige Veränderungen, wies jedoch bei erwachsenen Mäusen (10 Wochen alt) signifikante Abnormalitäten auf.

“Die Auswirkungen der mdx-Mutation auf das Cerebellum scheinen besonders altersabhängig zu sein, was wahrscheinlich die Unreife des 10 Tage alten Cerebellums widerspiegelt”, stellen die Forscher fest. Diese Erkenntnis ist besonders bedeutsam, da sie darauf hindeutet, dass einige neurologische Symptome postnatal entstehen könnten und möglicherweise durch rechtzeitige Intervention verhindert werden könnten.

Metabolische und strukturelle Veränderungen

Ein wichtiges Ergebnis der Studie war die signifikante Störung des Glukosestoffwechsels im Gehirn von mdx-Mäusen. Das Team fand reduzierte Mengen von GLUT1, einem wichtigen Glukosetransporter, im Cerebrum junger Mäuse, was darauf hindeutet, dass eine beeinträchtigte Energieversorgung zu kognitiven Defiziten beitragen könnte.

Die Forscher entdeckten auch Abnormalitäten im RNA-Spleißen – einem kritischen Prozess für die Genexpression – und fanden Veränderungen in der mitochondrialen Funktion, die Zellen mit Energie versorgt. Diese molekularen Veränderungen könnten erklären, warum DMD-Patienten oft Schwierigkeiten mit dem Gedächtnis, der Sprachverarbeitung und anderen kognitiven Funktionen haben.

Interessanterweise stellte die Studie fest, dass bestimmte bekannte neuronale Abnormalitäten bei DMD, wie veränderte GABA-Rezeptor-Clusterbildung in cerebellären Purkinje-Zellen, nur bei erwachsenen Mäusen und nicht bei jüngeren vorhanden waren. Diese Erkenntnis unterstreicht den progressiven Charakter einiger neurologischer Symptome bei DMD.

“Der Mangel an frühen cerebellären Symptomen erstreckt sich auf bekannte Anomalien, wie die GABAA-Rezeptor-Clusterbildung, die wir bei 10 Tage alten Cerebella als unverändert festgestellt haben. Somit sind die funktionellen Konsequenzen veränderter GABAerger Synapsen wahrscheinlich auch späte Symptome”, erklären die Forscher.

Hoffnung für zukünftige Therapien

Der vielleicht vielversprechendste Aspekt dieser Forschung sind ihre therapeutischen Implikationen. Die Entdeckung, dass einige Gehirnabnormalitäten postnatal entstehen, deutet darauf hin, dass sie nach der Geburt möglicherweise behandelbar sein könnten.

“Angesichts der Tatsache, dass einige dystrophische Veränderungen spät auftreten und daher für therapeutische Interventionen zugänglich sein könnten, [dies] bietet potenzielle Wege zur Minderung DMD-bezogener neuropsychiatrischer Defekte”, schreiben die Autoren.

Die Forscher schlagen mehrere potenzielle therapeutische Ziele vor, darunter Glukosestoffwechselwege, RNA-Spleißmechanismen und Histondeacetylasen (HDACs), die im DMD-Gehirn hochreguliert gefunden wurden. HDAC-Inhibitoren haben bereits vielversprechende Ergebnisse bei der Behandlung von Muskelsymptomen in DMD-klinischen Studien gezeigt, und diese Forschung deutet darauf hin, dass sie auch bei der Behandlung neurologischer Symptome helfen könnten.

Diese Studie stellt einen bedeutenden Schritt vorwärts im Verständnis der neurologischen Aspekte von DMD dar und bietet Hoffnung, dass zukünftige Behandlungen sowohl Muskel- als auch Gehirnsymptome dieser verheerenden Krankheit angehen könnten.

Forschungspapier Zusammenfassung

Methodik

Die Studie verwendete RNA-Sequenzierung, genomweite metabolische Modellierung, Immundetektion und mitochondriale Assays, um Gehirnabnormalitäten bei mdx-Mäusen im Alter von 10 Tagen und 10 Wochen zu untersuchen
Cerebra und Cerebella wurden getrennt analysiert, um regionsspezifische Unterschiede zu verstehen
Die Forscher untersuchten Transkriptionsprofile, Glukosestoffwechsel, mitochondriale Funktion und GABA-Rezeptor-Clusterbildung

Hauptergebnisse

Gehirnabnormalitäten bei DMD sind regionsspezifisch und altersabhängig
Cerebrale Abnormalitäten sind bei jungen Mäusen ausgeprägter, während cerebellare Veränderungen später in der Entwicklung auftreten
Veränderungen wurden im Glukosestoffwechsel, RNA-Spleißen und der mitochondrialen Funktion gefunden
GABA-Rezeptor-Clusterbildungsabnormalitäten im Cerebellum treten nur bei erwachsenen Mäusen auf

Studienbegrenzungen

Während die Studie Korrelationen zwischen Dystrophinmangel und Gehirnabnormalitäten identifiziert, stellt sie keine Kausalität fest
Die Forscher merken an, dass ihr Modell sich auf Mäuse konzentriert, denen Volllängen-Dystrophin fehlt, während schwerere neurologische Symptome beim Menschen zusätzliche Dystrophin-Isoformen betreffen können
Die Studie berücksichtigt keine potenziellen Geschlechtsunterschiede, da alle Experimente an männlichen Mäusen durchgeführt wurden

Diskussion & Erkenntnisse

Die Entdeckung, dass einige Gehirnabnormalitäten postnatal entstehen, deutet darauf hin, dass sie nach der Geburt möglicherweise behandelbar sein könnten
Mehrere potenzielle therapeutische Ziele wurden identifiziert, darunter Glukosestoffwechselwege, RNA-Spleißmechanismen und Histondeacetylasen
Die Forschung hilft zu erklären, warum DMD-Patienten neben Muskelsymptomen oft kognitive und verhaltensbezogene Herausforderungen erleben
Das Verständnis des Zeitpunkts und der Mechanismen von Gehirnabnormalitäten könnte zu umfassenderen Behandlungen führen, die sowohl Muskel- als auch neurologische Aspekte von DMD angehen

Quelle

Joanna Pomeroy et al, Spatiotemporal diversity in molecular and functional abnormalities in the mdx dystrophic brain, Molecular Medicine (2025). DOI: 10.1186/s10020-025-01109-5

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